Последствия лечения дипиридамолом

Дипиридамол, оказывающий антитромботическое действие, успешно используется для вторичной профилактики ишемического инсульта. Прогрессированию цереброваскулярной болезни способствуют атеросклероз и тромбоз, важную роль в развитии которых играют воспаление и окислительный стресс.

Результаты исследований свидетельствуют, что дипиридамол обладает противовоспалительным, антиоксидантным и антипролиферативным свойством. Указанные потенциальные эффекты позволяют минимизировать риск прогрессирования цереброваскулярной болезни и улучшить результаты лечения.

Дипиридамол был выведен на мировой рынок в 1960-е гг. как коронарный вазодилататор.

И уже более полстолетия успешно используется как вазодилататор и антиагрегант.

В настоящее время доказана эффективность нескольких антиагрегантных препаратов и их комбинаций в отношении редукции рисков повторных церебральных ишемических событий у пациентов, перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку некардиоэмболической природы [1]. Однако наиболее широкое применение получили ацетилсалициловая кислота (АСК), клопидогрел и комбинация дипиридамола с АСК.

Преимуществом антиагрегантных препаратов является минимизация риска прогрессирования заболевания в долговременной перспективе у лиц, перенесших инсульт. Предполагают, что это связано с дополнительными эффектами антиагрегантов.

Плейотропные эффекты дипиридамола продолжают оставаться предметом как клинических, так и экспериментальных исследований на протяжении последних десятилетий.

Антитромбоцитарный эффект

Дипиридамол – классический представитель антиагрегантных препаратов, отличающийся от классического аспирина меньшей способностью к индуцированию кровотечения. Другими преимуществами дипиридамола перед АСК считаются отсутствие гастротоксичности и возможность управлять антитромботическим эффектом путем коррекции дозы.

Основное показание для назначения дипиридамола – первичная и вторичная профилактика ишемических событий, в том числе инсульта. С возрастом польза антиагрегантной терапии увеличивается, однако значительно повышается ее риск.

Поэтому именно пожилые люди нуждаются в наиболее безопасных препаратах, таких как дипиридамол. Дипиридамол также показан при непереносимости АСК, сопутствующем лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Кроме того, дипиридамол является важным компонентом двойной антиагрегантной терапии (одновременное применение низких доз АСК и дипиридамола).

Профилактическое и терапевтическое действие дипиридамола реализуется через антитромбоцитарный и нейропротективный эффект. Антитромбоцитарный эффект связан с ингибированием фосфодиэстеразы тромбоцитов.

Именно ингибиция фосфодиэстеразы обратимо влияет на агрегацию тромбоцитов. В то же время большинство исследований демонстрируют поливалентное действие дипиридамола.

Помимо подавления активности тромбоцитарной фосфодиэстеразы он является конкурентным ингибитором аденозиндезаминазы.

В 1967 г. H.J. Aledort и L.M. Aledort установили, что антитромбоцитарный эффект аспирина может нивелироваться аденозиндифосфатом, который выделяется из активированных тромбоцитов клеток и принимает участие в формировании тромба [2].

Дипиридамол нарушает агрегацию тромбоцитов, ингибируя выработку аденозиндифосфата. Дипиридамол в первую очередь рассматривается как ингибитор поглощения аденозина эритроцитами и эндотелиальными клетками, таким образом увеличивая плазменную концентрацию аденозина.

Действуя через трансмембранные рецепторы, аденозин стимулирует аденилатциклазу в тромбоцитах, что приводит к повышению уровня циклического аденозинмонофосфата и ингибированию фосфодиэстеразы циклического гуанозинмонофосфата.

В результате усиливаются эффекты оксида азота, потенциального вазодилататора и ингибитора тромбоцитарной активации.

Влияние на активацию тромбоцитов – основная точка приложения дипиридамола. Изменение динамики тромбоцитарной активности и васкулярной реактивности способствует улучшению церебральной перфузии [3]. Это подтверждают результаты исследований на животных моделях.

Так, на модели эмболической окклюзии средней мозговой артерии кролика установлено, что лучшие показатели перфузии в острый период инсульта наблюдаются у животных, которые за 24 часа до указанного события получали дипиридамол, по сравнению с нелечеными животными [4].

Данная модель имитирует клиническую ситуацию, когда пациент переносит инсульт на фоне применения дипиридамола в качестве вторичной профилактики инсульта. Следовательно, лечение дипиридамолом снижает тяжесть и последствия острой дисгемии.

В 1980-х гг. был открыт еще один антитромботический механизм действия дипиридамола – увеличение выброса активатора плазминогена, важнейшего энзима фибринолиза [5].

В дальнейшем было выявлено, что активатор плазминогена в эндотелии капилляров мозга повышается при добавлении в тканевую культуру дипиридамола.

В эксперименте у получавших дипиридамол животных во время эвтаназии также наблюдалась редукция размера введенного сгустка крови.

Таким образом, антитромботический эффект дипиридамола реализуется через два дополняющих друг друга механизма: антиагрегантное действие, которое препятствует формированию тромба, и действие, связанное с активацией плазмина, приводящей к редукции образовавшегося тромба.

Более чем 30-летний период применения дипиридамола подтверждает его роль в профилактике инсульта.

В крупномасштабном рандомизированном исследовании ESPS2, включившем 6602 пациента, перенесших транзиторную ишемическую атаку или ишемический инсульт, эффективность монотерапии дипиридамолом в дозе 400 мг/сут была сопоставима с эффективностью монотерапии АСК [6].

В клинических исследованиях ESPS2 [6] и ESPRIT [7] эффективность комбинированной терапии дипиридамолом в дозе 400 мг/сут и АСК в дозе 50 мг/сут была достоверно выше таковой монотерапии АСК в дозе 50 мг/сут.

Так, в исследовании ESPS2 комбинированная терапия снижала риск повторного инсульта по сравнению с приемом плацебо на 37%, по сравнению с приемом АСК – на 18%. Частота геморрагических осложнений была одинаковой во всех группах [6]. Кроме того, по данным метаанализа этих исследований [8], относительный риск для комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда и смерть от сосудистых событий, был достоверно ниже в группах комбинированной терапии.

Дипиридамол и эндотелиальная функция

Эндотелий контролирует рост гладкомышечных клеток и ангиогенез, тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы, регулирует сосудистый тонус через высвобождение сосудорасширяющих (монооксид азота, простациклин I2, натрийуретический пептид С, кинины) и сосудосуживающих (эндотелин 1, тромбоксан А2, ангиотензин 2) факторов и модулирует сократительную активность гладкомышечных клеток.

В физиологических условиях преобладает высвобождение релаксирующих факторов, что обеспечивает нормальную дилатацию сосуда.

При различных сосудистых заболеваниях способность эндотелиальных клеток высвобождать релаксирующие факторы снижается, а высвобождение сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, то есть развивается дисфункция эндотелия.

Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, в первую очередь за счет снижения биодоступности оксида азота, приводит к вазоконстрикции, локальным иммунологическим воспалительным реакциям, агрегации тромбоцитов, образованию тромбов.

Результаты ряда исследований продемонстрировали, что дипиридамол усиливает опосредованный оксидом азота вазодилататорный эффект [9].

Кроме того, в терапевтических концентрациях дипиридамол подавляет образование эндотелиальных клеток, выделяющих активные формы кислорода, что улучшает окислительно-восстановительный баланс эндотелия.

Таким образом, дипиридамол одновременно регулирует и опосредованную оксидом азота вазодилатацию, и выделение супероксида из эндотелия [10]. Комбинированный антиагрегантный и вазодилататорный эффект дипиридамола способствует улучшению перфузии ткани.

Антиоксидантный эффект

В последние годы получено большое количество доказательств того, что болезни позднего возраста и окислительный стресс ассоциированы со значительными цереброваскулярными изменениями.

Перекисное окисление считается одним из значимых звеньев активации генных реакций, кодирующих апоптоз. Фокальный окислительный стресс может привести к дисфункции эндотелиальных клеток и усилить тромбообразование.

Эндотелиальная дисфункция способна значительно влиять на степень поражения мозговой ткани при ишемии.

Окислительный стресс как основной механизм повреждения клеток – это причина как острых, так и хронических нарушений мозгового кровообращения. Острый ишемический процесс запускает каскад реакций, в том числе окислительный стресс.

Часть из них завершается в остром периоде, часть сохраняется на определенный срок и способствует усугублению процессов апоптоза клеток. В результате нарастают признаки хронической недостаточности мозгового кровообращения [11].

В условиях хронической гипоперфузии энергетическое обеспечение мозга снижается, компенсаторные возможности антиоксидантных систем истощаются.

Ишемический инсульт в большинстве случаев развивается уже на фоне произошедших патологических изменений. Как правило, у таких больных отмечаются морфофункциональные и гистохимические изменения, которые обусловлены предшествующим дисциркуляторным процессом. Его признаки существенно нарастают в постинсультном периоде.

Несмотря на универсальность, повреждающий эффект окислительного стресса всегда индивидуален. Его особенности определяются фоновым состоянием метаболизма мозга, а также статусом и реактивностью антиоксидантных систем.

Лимитирование окислительного стресса в острую фазу ишемии, предотвращение повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера (блокирование свободных окислительных радикалов и перекисных субстанций, которые продуцируются при ишемии) могут улучшить клинический исход. Следовательно, можно предполагать терапевтическую пользу антиоксидантов в острой и хронической стадии ишемии головного мозга.

В настоящее время стратификация больных с высоким риском неблагоприятного течения окислительного стресса и показания для проведения антиоксидантной и нейропротективной терапии у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией недостаточно разработаны. Однако собранные данные позволяют выделить целевые группы больных дисциркуляторной энцефалопатией в зависимости от про/антиоксидантного состояния.

Среди основных клинических факторов, способствующих развитию окислительного стресса у больных, страдающих хронической ишемией мозга, указывают:

возраст старше 60 лет;
артериальную гипертензию;
артериальную гипертензию в сочетании с атеросклерозом;
коронарную болезнь сердца с изменением геометрических параметров сердца;
дислипидемию; гипергомоцистеинемию;
сахарный диабет второго типа;
избыточную массу тела.

Как потенциальный окислительный агент, передающий электроны от гидрофильных и гидрофобных молекул, дипиридамол устраняет продукты свободнорадикального окисления, вследствие чего повышается васкулярная протекция.

Протективный эффект дипиридамола отмечается преимущественно в отношении перекисного окисления мембран и митохондриальных липидов эритроцитов и других клеток крови [12]. Кроме того, дипиридамол ингибирует образование свободных радикалов в тромбоцитах и эндотелиальных клетках.

Это приводит к улучшению окислительно-восстановительных клеточных реакций. Во многих экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что нейтрализация свободных радикалов предупреждает развитие патологической вазореактивности и нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера [13, 14].

На экспериментальных моделях сахарного диабета низкие дозы дипиридамола оказались эффективными в предотвращении индуцированной ангиопатии и нефропатии за счет снижения вазоренального окислительного стресса [15].

Открытые более 20 лет назад антиоксидантные свойства дипиридамола продолжают активно изучаться как в экспериментах на животных моделях, так и в клинической практике [16].
Противовоспалительный эффект
Согласно современному представлению о патогенезе цереброваскулярной болезни главную роль в формировании тромба и соответственно тяжести инсульта играют воспалительные реакции.

Атеротромботический генез острой дисгемии – самый распространенный механизм развития ишемического инсульта. Этот процесс характеризуется тромбообразованием и воспалением, обусловленным взаимодействием тромбоцитов и лейкоцитов в зоне васкулярного повреждения [17].

Клинически значимые симптомы церебральной ишемии редко являются результатом окклюзии сосуда растущей атеросклеротической бляшкой. Значительно чаще – результатом эмболизации сосуда фрагментами поврежденной бляшки или сгустками элементов крови.

Реперфузия тромбированного сосуда приводит к острому воспалительному ответу, который служит дополнительным фактором повреждения эндотелиальных, микроглиальных и нейрональных клеток [18].

Выделяют постреперфузионный воспалительный транзиторный ответ, который индуцируется цитокинами, интерлейкином 1-бета, фактором некроза опухоли, и хронический ответ, связанный с интерлейкином 6 или 8. Последний участвует в регуляции выделения фибриногена и молекул адгезии [19].

Кроме того, собственно воспалительные реакции могут быть дополнительной причиной окислительного стресса, приводящего к эндотелиальной дисфункции и активации тромбоцитов.

В настоящее время антиагреганты рассматривают как потенциальные модуляторы воспалительного ответа в период ишемического инсульта.

На экспериментальных моделях показано, что дипиридамол редуцирует экспрессию межклеточных молекул адгезии и матрикса металлопротеиназ в эндотелиальных клетках мозга [20]. Дипиридамол также ингибирует действие фактора некроза опухоли.

При этом блокирование интерлейкина 6 и фактора некроза опухоли усиливается при использовании комбинации дипиридамола с АСК [10]. Межклеточные молекулы адгезии – это лиганды для лейкоцитов.

Они могут контролировать миграцию воспалительных клеток через гематоэнцефалический барьер. В свою очередь матриксы металлопротеиназ дестабилизируют атеросклеротическую бляшку, прорывают гематоэнцефалический барьер, поддерживают отек, микрогеморрагии, способствуют апоптозу.

На животных моделях доказано, что у леченных дипиридамолом животных меньше объем зоны, поврежденной ишемией, и реже наблюдаются микрогеморрагии в тканях, окружающих зону инфаркта. Эти факты коррелируют с лучшими показателями выживаемости.

Повышенный уровень аденозина, индуцированный дипиридамолом, способствует ингибированию активации нейтрофилов посредством редукции экспрессии нейтрофильных молекул адгезии. Нейтрофилы в числе первых кровяных клеток инфильтрируют ишемическую зону повреждения на основе хемотаксиса.

Локальное повышение нейтрофильной концентрации может способствовать образованию атеросклеротических бляшек в капиллярном русле и усилению проницаемости микрососудов.

В свою очередь экспрессия нейтрофильных медиаторов, включая активацию окислительных субстанций и цитокинов, может приводить к нарушению гематоэнцефалического барьера.

Изучение эффектов дипиридамола показало, что образцы ишемизированной ткани животных, получавших препарат, прокрашиваются нейтрофильными красителями в минимальной степени.

Нейтрофилы обычно ассоциируются с острым воспалением, их наличие в подострой стадии инсульта свидетельствует о пролонгировании воспалительных процессов.

Дипиридамол может минимизировать воспалительные процессы, инициированные нейтрофилами во время подострой фазы.

Важнейшее свойство дипиридамола – его способность увеличивать образование эндотелиального фактора роста и стимулировать развитие капиллярной сети за счет действия аденозина на аденозиновые рецепторы в капиллярах. Этот эффект важен для пациентов с ишемической болезнью сердца – повышается толерантность к физической нагрузке, у пациентов с левожелудочковой дисфункцией увеличивается фракция выброса.

Заключение

Нейропротективные эффекты дипиридамола связаны с супрессией воспалительных процессов, которые прямо и опосредованно влияют на формирование тромба и васкулярный эндотелий.

Результаты текущих исследований доказали, что дипиридамол обладает дополнительными преимуществами. В первую очередь он прямо и опосредованно воздействует на эндотелий, ингибирует пролиферацию. Кроме того, дипиридамол характеризуется антиоксидантным и противовоспалительным эффектом. Эти свойства требуют дальнейшего изучения.

Указанные эффекты дипиридамола дополняют механизмы действия АСК, что служит аргументом в пользу применения их комбинации для вторичной профилактики инсульта. Первичная профилактика может проводиться только дипиридамолом по 25 или 75 мг три раза в сутки. Показанием для назначения высокой дозы служит длительное течение заболевания и наличие повторных эпизодов острой дисгемии [21].

Дополнительным показанием к назначению дипиридамола являются факторы, способные привести к развитию выраженного окислительного стресса: возраст старше 60 лет, нестабильность системной гемодинамики (артериальная гипертензия, коронарная болезнь сердца, с изменением геометрических параметров сердца), дисметаболические состояния (дислипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет 2 типа, избыточная масса тела).

Несмотря на многочисленные исследования и многолетний опыт применения дипиридамола, по-прежнему актуально определение клинических мишеней для его плейотропных эффектов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: дипиридамол, эндотелиальная дисфункция, окислительный стресс, антиоксидантный и противовоспалительный эффекты

Дипиридамол — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула

Dipyridamolum (род. Dipyridamoli)

2,2',2'',2'''-[(4,8-Ди-1-пиперидинилпиримидо[5,4-d]пиримидин- 2,6-диил)динитрило]тетракис[этанол]

Аденозинергические средства Ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции

Кристаллический порошок желтого цвета, с горьким вкусом, без запаха. Растворим в разбавленных кислотах, метаноле и хлороформе и практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 504,53.

Фармакологическое действие — антиагрегационное, антиадгезивное, артериодилатирующее, сосудорасширяющее.

Оказывает влияние как на первичную, так и на вторичную агрегацию тромбоцитов. Тормозит их адгезию, потенцирует антиагрегационный эффект простациклина. В механизме действия существенное значение имеет ингибирование фосфодиэстеразы и повышение содержания цАМФ в тромбоцитах, что приводит к торможению их агрегации.

Кроме этого, стимулируется высвобождение простациклина эндотелиальными клетками, угнетается образование тромбоксана A2.

Оказывает вазодилатирующее действие на коронарные сосуды путем ингибирования аденозиндезаминазы (это свойство используется для проведения фармакологических проб), тормозится обратный захват аденозина эритроцитами (возможно, путем влияния на специальный нуклеозидный транспортер в клеточной мембране) и повышается его концентрация в крови. Аденозин стимулирует аденилатциклазу и, в свою очередь, увеличивает содержание цАМФ в тромбоцитах. Наряду с этим он влияет на гладкую мускулатуру сосудов и препятствует высвобождению катехоламинов.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 37–66%. Cmax — 75 мин. Связывание с белками плазмы — 91–99% (преимущественно с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином). Быстро проникает в ткани.

Фармакокинетика двухфазная — в первой фазе T1/2 — примерно 40 мин; во второй фазе — около 10 ч. Метаболизируется преимущественно в печени, 20% препарата включается в энтерогепатическую циркуляцию. Экскретируется с желчью в виде моноглюкуронида и небольшого количества диглюкуронида.

Почечная элиминация незначительна. Возможна кумуляция (преимущественно при нарушенной функции печени).

В качестве антиагрегационного средства чаще используется в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Тормозит адгезию тромбоцитов в сосудах и в меньшей степени — агрегацию. Антиагрегационный эффект возникает при концентрации в плазме 0,1 мкг/мл. Дозозависимо удлиняет патологически укороченное время жизни тромбоцитов.

Расширяет коронарные артерии, особенно неизмененные, вызывает феномен межкоронарного обкрадывания.

Дипиридамоловая стресс-эхокардиография в диагностике ИБС у больных с ангиографически неизмененными коронарными артериями отличается высокой чувствительностью в сочетании с высокой специфичностью (соответственно 91 и 83%); чувствительность этого теста выше при многососудистом поражении у пациентов с хорошо развитыми коллатералями и у больных со сниженной региональной перфузией миокарда. Нормализует венозный отток, снижает частоту возникновения тромбоза глубоких вен в послеоперационном периоде. Улучшает микроциркуляцию в сетчатой оболочке глаза, почечных клубочках. Снижает сопротивление мозговых сосудов, эффективен при динамических нарушениях мозгового кровообращения. Обладает профилактическим действием в отношении тромбирования имплантатов и венозных коронарных шунтов (в комплексе с антикоагулянтами). В комплексе с ацетилсалициловой кислотой предотвращает образование тромботических наложений на протезах клапанов сердца. По данным ангиографического исследования комбинация ацетилсалициловой кислоты с дипиридамолом замедляет прогрессирование периферического атеросклероза. В акушерской практике корригирует плацентарный кровоток, предупреждает дистрофические изменения в плаценте (при угрозе преэклампсии), устраняет гипоксию тканей плода и способствует накоплению в них гликогена. Является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона; повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям.

Профилактика артериальных и венозных тромбозов, в т.ч.

после операции протезирования клапанов сердца; профилактика окклюзии стентов и аортокоронарных шунтов (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой); лечение и профилактика нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу; дисциркуляторная энцефалопатия; нарушения микроциркуляции любого генеза (в составе комплексной терапии); хронические облитерирующие заболевания сосудов нижних конечностей, особенно при наличии факторов риска (артериальная гипертензия, курение); первичная и вторичная профилактика ИБС, особенно при непереносимости ацетилсалициловой кислоты; профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности; лечение и профилактика ДВС-синдрома у детей при инфекционных токсикозах и септицемии; профилактика и лечение гриппа и ОРВИ; проведение дипиридамол-таллиевой−201 перфузионной сцинтиграфии с физической нагрузкой, дипиридамоловой стресс-эхокардиографии.

Гиперчувствительность, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, субаортальный стеноз аорты, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, коллапс, тяжелая артериальная гипертензия, тяжелые нарушения сердечного ритма, геморрагические диатезы, хронические обструктивные заболевания легких, заболевания с повышенным риском развития кровотечений (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность.

Не рекомендуется детям и подросткам до 12 лет (безопасность и эффективность применения не определены).

При беременности и грудном вскармливании возможно, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка (проникает в грудное молоко).

Категория действия на плод по FDA — B.

Со стороны нервной системы и органов чувств: слабость, головокружение, головная боль, ощущение заложенности уха, шум в голове.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердцебиение, тахикардия, брадикардия, приливы крови к лицу, синдром коронарного обкрадывания (при использовании доз более 225 мг/сут), снижение АД (особенно при быстром в/в введении), тромбоцитопения, изменение функциональных свойств тромбоцитов, кровотечение, повышенная кровоточивость.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, эпигастральная боль.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.
Прочие: артрит, миалгия, ринит.

Антациды уменьшают Cmax дипиридамола из-за снижения абсорбции. Ацетилсалициловая кислота и непрямые антикоагулянты усиливают эффект, гепарин повышает риск развития геморрагических осложнений. При сочетании с клопидогрелом увеличивается риск кровотечения. При одновременном применении с флударабином эффекты флударабина, вероятно, могут снижаться.

Дипиридамол увеличивает плазменную концентрацию и кардиоваскулярные эффекты аденозина. Дипиридамол может препятствовать антихолинэстеразному эффекту ингибиторов холинэстеразы, в связи с этим потенциально возможно усугубление течения myasthenia gravis. Нельзя смешивать в одном шприце дипиридамол с другими препаратами (возможно выпадение осадка).

Симптомы: кратковременное снижение АД и тахикардия.

Лечение: симптоматическая терапия, включая введение вазопрессорных агентов.

Внутрь, в/в. Доза подбирается индивидуально, в зависимости от показаний, тяжести заболевания и индивидуальной реакции пациента и составляет при приеме внутрь 50–600 мг/сут.

Для диагностических целей — 300–400 мг непосредственно во время проведения стресс-эхокардиографии или за 45 мин до инъекции радиофармацевтического препарата.

Для уменьшения диспепсических явлений принимают с молоком.

При возникновении синдрома коронарного обкрадывания для улучшения внутрисердечного кровотока показано назначение аминофиллина.

Дипиридамол таблетки — Вертекс — официальная инструкция по применению, аналоги, цена, наличие в аптеках

Синонимы, аналоги Статьи

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного препарата

Дипиридамол

Торговое наименование препарата

Дипиридамол

Международное непатентованное наименование

Дипиридамол

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Дозировка 25 мг
действующее вещество: дипиридамол — 25,00 мг;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 67,75 мг, лактозы моногидрат 28,50 мг, натрия крахмал гликоляг — 3,75 мг, повидон К-30 — 2,50 мг, кремния диоксид коллоидный гидрофобный — 1,25 мг, магния стеарат — 1,25 мг;
пленочная оболочка: [гипромеллоза — 2,500 мг, гипролоза (гидроксипрогшлцеллюлоза) 0,9700 мг, тальк — 0,9630 мг, титана диоксид — 0,5435 мг, краситель железа оксид желтый (железа оксид) — 0,0235 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу (50%), гипролозу (гидроксипропилцеллюлозу) (19,4%), тальк (19,26%), титана диоксид (10,87%), краситель железа оксид желтый (железа оксид) (0,47%)] 5,0 мг.
Дозировка 75 мг
действующее вещество: дипиридамол — 75,00 мг;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 33,75 мг, лактозы моногидрат 12,50 мг, натрия крахмал гликолят — 3,75 мг, повидон К-30 — 2,50 мг, кремния диоксид коллоидный гидрофобный — 1,25 мг, магния стеарат — 1,25 мг;
пленочная оболочка: [гипромеллоза — 2,500 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 0,9700 мг, тальк — 0,9630 мг, титана диоксид — 0,4520 мг, краситель железа оксид желтый (железа оксид) — 0,1150 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу (50%), гипролозу (гидроксипропилцеллюлозу) (19,4%), тальк (19,26%), титана диоксид (9,04 %), краситель железа оксид желтый (железа оксид) (2,30 %)] — 5,0 мг.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого (для дозировки 25 мг) и желтого (для дозировки 75 мг) цвета. На поперечном разрезе ядро ярко-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Вазодилатирующее средство

Код АТХ

B01AC07

Фармакодинамика:

Дипиридамол подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов улучшает микроциркуляцию обладает мягким сосудорасширяющим действием.

Механизм посредством которого дипиридамол оказывает тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов связан с подавлением обратного захвата аденозина (ингибитора реактивности тромбоцитов) клетками эндотелия эритроцитами и тромбоцитами; активацией аденилагциклазы и ингибированием фосфодиэстераз тромбоцитов.

Таким образом дипиридамол препятствует высвобождению из тромбоцитов активаторов агрегации — тромбоксана (ТхА2) АДФ серотонина и других.

Дипиридамол увеличивает синтез простациклина PgI2 эндотелием сосудистой стенки нормализует соотношение PgI2 и ТхА2 предотвращая агрегацию тромбоцитов; усиливает синтез эндотелиального оксида азота (N0). Дипиридамол снижает адгезивность тромбоцитов препятствует образованию тромбов в сосудах и стабилизирует кровоток в очаге ишемии.

Дипиридамол дозозависимо удлиняет патологически укороченное время жизни тромбоцитов.

Дипиридамол в силу вазодилатирующих свойств способствует уменьшению общего периферического сопротивления сосудов улучшает микроциркуляцию оказывает ангиопротекторное действие.

Данные эффекты обусловлены усилением активности эндогенного аденозина (аденозин влияет на гладкую мускулатуру сосудов и препятствует высвобождению норэпинефрина).

Дипиридамол обладает как ангиогенной так и артериогенной активностью стимулируя образование новых капилляров и коллатеральных артерий.

Дипиридамол нормализует венозный отток снижает частоту возникновения тромбозов глубоких вен в послеоперационном периоде. Улучшает микроциркуляцию в сетчатке глаза и почечных клубочках.

В неврологической практике используются такие фармакодинамические эффекты дипиридамола как снижение тонуса мозговых сосудов и улучшение мозгового кровообращения. По данным ангиографических исследований применение дипиридамола в комбинации с ацетилсалициловой кислотой способно замедлять прогрессирование атеросклероза.

В акушерской практике дипиридамол используют для улучшения плацентарного кровотока и предупреждения дистрофических изменений в плаценте устранения гипоксии тканей плода и накопления в них гликогена.

Фармакокинетика:

Абсорбция

При приеме внутрь дипиридамол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: большая часть в желудке и частично в тонкой кишке. Биодоступность составляет 37-66 % время достижения максимальной концентрации в плазме крови около 2 часов.

Распределение

Дипиридамол почти полностью связывается с белками плазмы крови. После приема внутрь наблюдается двухфазный характер уменьшения концентрации дипиридамола в плазме крови.

Метаболизм
Дипиридамол метаболизируется в печени путем связывания с глюкуроновой кислотой.
Выведение

Период полувыведения в начальной фазе составляет 20-30 минут а в конечной фазе выведения — 10-12 часов. Выделяется преимущественно в желчь и выводится через кишечник в виде моноглюкуронида. Небольшое количество дипиридамола (1-3 %) выводится почками.

Показания:

— Лечение и профилактика нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу;
— дисциркуляторная энцефалопатия;
— первичная и вторичная профилактика ишемической болезни сердца (ИБС) особенно при непереносимости ацетилсалициловой кислоты (для дозировки 75 мг);
— профилактика артериальных и венозных тромбозов и их осложнений;
— профилактика тромбоэмболии после операции протезирования клапанов сердца;
— профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности;
— в составе комплексной терапии при любых нарушениях микроциркуляции любого генеза;
— в качестве индуктора интерферона и иммуномодулятора для профилактики и лечения гриппа острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) (для дозировки 25 мг).

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к компонентам препарата;
— непереносимость лактозы дефицит лактазы синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
— острый инфаркт миокарда;
— нестабильная стенокардия;
— распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий;
— субаортальный стеноз;
— декомпенсированная сердечная недостаточность;
— выраженная артериальная гипотензия;
— тяжелая артериальная гипертензия;
— тяжелые нарушения сердечного ритма;
— хроническая обструктивная болезнь легких;
— декомпенсированная почечная недостаточность;
— печеночная недостаточность;
— геморрагические диатезы;
— заболевания со склонностью к кровотечениям (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и др.);
— детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью:

Пациенты пожилого возраста (может вызвать ортостатическую гипотензию).

Беременность и лактация:

Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания возможно только в том случае если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода и ребенка. Продолжительность курса лечения определяется врачом.

Способ применения и дозы:

Таблетки принимают внутрь натощак запивая небольшим количеством воды не разламывая и не раскусывая. Доза препарата подбирается в зависимости от показаний тяжести заболевания и реакции пациента на лечение. Длительность курса лечения определяется врачом.

Для уменьшения агрегации тромбоцитов рекомендуется принимать препарат в суточной дозе 75-225 мг (3-9 таблеток по 25 мг или 1-3 таблетки по 75 мг).

В тяжелых случаях суточная доза может быть увеличена до 600 мг (8 таблеток по 75 мг).

Для профилактики плацентарной недостаточности рекомендуется принимать препарат Дипиридамол в дозе 25 мг или 75 мг (по 1 таблетке 25 мг или 75 мг 3 раза в сутки). Максимальная рекомендованная суточная доза — 225 мг (9 таблеток по 25 мг или 3 таблетки по 75 мг).

Для профилактики и лечения нарушений мозгового кровообращения суточная доза дипиридамола составляет 225-450 мг (по 1 таблетке 75 мг 3-6 раз в сутки).

Пациентам с ИБС рекомендуется прием препарата Дипиридамол по 75 мг 3 раза в сутки. При необходимости доза может быть увеличена под контролем врача.

Для профилактики гриппа и других ОРВИ особенно в период эпидемий рекомендуется прием препарата Дипиридамол по следующей схеме: 50 мг (2 таблетки по 25 мг) 1 раз в неделю в течение 4-5 недель.
Для профилактики рецидивов у часто болеющих респираторными вирусными инфекциями пациентов рекомендуется прием препарата Дипиридамол по следующей схеме: 100 мг (по 2 таблетки по 25 мг 2 раза в сутки с интервалом в 2 часа) 1 раз в неделю в течение 8-10 недель.
Дипиридамол подходит для проведения длительного курса лечения.

Побочные эффекты:

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям
Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ≥ 1/10;
часто от ≥ 1/100 до < 1/10;
нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100;
редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000;
очень редко < 1/10000 включая отдельные сообщения;
частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.
Нарушения со стороны сердца:
нечасто — тахикардия «приливы» крови к лицу синдром коронарного обкрадывания (при применении в дозе более 225 мг/сутки)
Нарушения со стороны сосудов:
нечасто — снижение артериального давления (особенно при совместном применении с другими вазодилататорами).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — тошнота рвота диарея эпигастральная боль.
Обычно эти побочные эффекты появившись в начале курса лечения исчезают при более длительном применении препарата.
Со стороны крови и системы гомеостаза:
нечасто — тромбоцитопения изменение функциональных свойств тромбоцитов кровотечения;
очень редко — повышенная кровоточивость после хирургических вмешательств.
Со стороны иммунной системы:
редко — аллергические реакции такие как кожная сыпь крапивница.
Прочие:
частота неизвестна — слабость головокружение головная боль гиперемия кожи лица артрит миалгия ринит усиление симптомов ИБС таких как стенокардия инфаркт миокарда.

Передозировка:

Симптомы
Выраженное снижение артериального давления развитие или обострение приступов стенокардии тахикардия ощущение жара «приливов» крови к лицу повышенное потоотделение беспокойство слабость и головокружение.
Меры по оказанию помощи при передозировке

Индукция рвоты промывание желудка применение адсорбентов для снижения всасывания (активированный уголь и т.п.). Нежелательное вазодилатирующее действие препарата можно купировать медленным (50-100 мг/мин) внутривенным введением аминофиллина.

В случае возникновения симптомов стенокардии показано применение нитроглицерина сублингвально.

Взаимодействие:

Ксантиновые производные (кофе чай производные теофиллина) могут ослаблять сосудорасширяющее действие дипиридамола.
Дипиридамол при одновременном применении может усиливать действие антикоагулянтов и ацетилсалициловой кислоты.
Дипиридамол усиливает действие гипотензивных препаратов.
Дипиридамол ослабляет свойства ингибиторов холинэстеразы что может приводить к усугублению течения миастении gravis.
Цефалоспорины усиливают антитромбическое действие дипиридамола.
Антациды уменьшают максимальную концентрацию дипиридамола из-за снижения абсорбции.

Особые указания:

Препарат Дипиридамол не рекомендуется принимать детям в возрасте до 12 лет.
Во время лечения следует избегать употребления кофе и чая.
У пациентов с миастенией gravis после изменения дозы дипиридамола может потребоваться коррекция доз препаратов используемых в комплексной терапии миастении.

Пациентам постоянно принимающим дипиридамол перорально нельзя дополнительно назначать его внутривенно. Если необходимо провести тест нагрузки дипиридамолом внутривенно для диагностики заболеваний коронарных артерий пероральный прием препарата необходимо прекратить за 24 часа до проведения процедуры.

При синдроме коронарного обкрадывания для улучшения внутрисердечного кровотока показано применение аминофиллина.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

В связи с возможностью снижения артериального давления и возникновения головокружения в период приема препарата способность к концентрации внимания и быстрота психомоторных реакций у пациентов могут снижаться.

Поэтому в период лечения дипиридамолом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 25 мг и 75 мг.

Упаковка:

10 15 20 или 30 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
40 или 100 таблеток в банке из полиэтилена высокой плотности.
4 или 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток 4 контурные ячейковые упаковки по 15 таблеток 2 3 5 или 6 контурных ячейковых упаковок по 20 таблеток 2 или 4 контурные ячейковые упаковки по 30 таблеток или одна банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.